作者：周乙华、胡娅莉
选自：中华妇产科杂志年2月第52卷第2期第82-85页
预防乙型肝炎病*（hepatitisBvirus，HBV）母婴传播是控制慢性乙型肝炎的关键。
目前，我国对所有新生儿均免费接种乙型肝炎疫苗，并对HBsAg阳性孕妇分娩的新生儿在出生12h内免费注射U乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin,HBIG）[1]，但仍存在着预防失败，主要原因是母体高病*载量，即HBVDNA≥拷贝/ml。最近，孕晚期口服抗HBV药物以减少母婴传播成为研究热点，现对相关问题论述如下。
一、孕晚期抗病*治疗预防HBV母婴传播的情况
目前可用于孕期抗HBV的药物有拉米夫定、替比夫定和替诺福韦，单用1种即可，无需联合应用。研究显示，从孕28~32周开始服药，能使高病*载量孕妇分娩时的HBVDNA水平平均下降3~4logIU/ml，70%~90%孕妇的HBVDNAIU/ml[2-6]，婴儿感染率为0~3%[2-8]。因此，对HBV高病*载量孕妇进行孕晚期抗病*治疗，能进一步降低HBV母婴传播。
因孕期抗病*治疗的安全性尚不明确，故以减少HBV母婴传播为目的的孕晚期抗病*治疗，适用孕妇应当是其新生儿采取规范的免疫预防（出生后12h内注射HBIG，并按0、1、6个月方案接种HBV疫苗）后，仍可能发生HBV母婴传播的高危孕妇。研究表明，HBsAg阳性而HBeAg阴性（即“小三阳”）孕妇的新生儿，HBV母婴传播率0.1%；以反映病*载量高低的HBVDNA水平为指标，孕妇HBVDNA水平拷贝/ml（2×IU/ml）时，几乎不发生母婴传播；HBeAg阳性（即“大三阳”）或HBVDNA≥拷贝/ml的孕妇子代HBV的感染率为5%~10%[9-11]。
因此，孕晚期抗病*治疗潜在的适用人群是HBeAg阳性或者HBVDNA水平≥拷贝/ml的孕妇。此外，尽管孕妇处于免疫抑制状态，但妊娠并不会使体内HBV复制增加[12-13]。因此，无需担心因为妊娠导致病*载量升高增加母婴传播的风险。
二、孕晚期进行抗病*治疗的严重不良事件
本课题组曾总结年以前发表的主要文献，根据单篇研究，孕期口服拉米夫定、替比夫定或替诺福韦似乎与胎儿或新生儿畸形或严重不良事件无明显相关性，但结合已发表的相关文献，这些药物对胎儿或新生儿的严重不良影响似乎有增加的趋势[8]。进一步分析最新的文献，这种趋势依然存在。在65例口服替诺福韦的HBV高病*载量孕妇的新生儿中，1例为多指畸形，而56例未服药的HBV高病*载量孕妇的新生儿均无畸形[5]。95例口服替诺福韦（服药组）和88例未服药组HBV高病*载量孕妇，其新生儿畸形的发生率分别为2.1%（2/95）和1.1%（1/88）；服药组孕妇中1例孕36周时发生死胎，另1例孕妇的新生儿出生后2d死亡，而未服药组无类似情况[6]。服用替比夫定的HBV高病*载量孕妇的例新生儿中，1例患有先天性巨结肠，1例患有动脉导管未闭[14]；而一般儿童先天性巨结肠的发生率为1/[15]，动脉导管未闭的发生率为2.9/00[16]。
本课题组研究发现，例孕晚期口服替比夫定孕妇的新生儿中，1例为右外耳缺如、无耳道开口，1例为脑性瘫痪，1例为运动系统发育障碍，而例未服药组孕妇的新生儿无畸形或发育异常[3]。上述胎儿或婴幼儿的严重不良事件，虽然是低概率事件，但反复出现在服药组，提示不能排除抗病*药物与新生儿不良事件的相关性。大鼠试验也证明，宫内暴露于替诺福韦的子鼠，其出生体质量下降，子鼠的肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，导致子鼠发生高血压[17]。因此认为，根据目前有限的研究结果，不能确定抗HBV药物对胎儿或婴幼儿的严重不良影响。
三、国际上孕晚期抗HBV治疗的推荐意见
对HBV高病*载量孕妇，国际上倾向于推荐孕晚期抗病*治疗以减少母婴传播，但尚未完全达成共识。欧洲、亚太地区和北美地区推荐从孕28~32周开始用药[18-20]；其中，欧洲肝病研究会认为，高病*载量孕妇的HBV母婴传播率10%[18]；但实际传播率10%[9-11]。亚太肝病研究会不仅建议对HBV高病*载量孕妇常规推荐孕晚期抗病*治疗，甚至建议对HBV低病*载量的孕妇也进行抗病*治疗[19]，但这显然没有必要，因为后者的HBV母婴传播率0.1%[9-11]。英国、澳大利亚和新西兰的专家共识认为，HBeAg阳性孕妇的HBV母婴传播率为7%，倾向于推荐孕晚期抗病*治疗，但共识认为仍需积累更多证据[21]。而WHO认为，对HBV高病*载量孕妇行孕晚期抗病*治疗还有待于进一步研究，需要权衡利弊[22]。
国际上倾向于推荐HBV高病*载量孕妇行孕晚期抗病*治疗的证据主要来自于国内的研究报道。由美国知名肝病专家撰写的荟萃分析中，引用了26篇相关论著，其中24篇来自于中国大陆地区，结论是HBV高病*载量孕晚期抗病*治疗有效、安全，因此推荐抗病*治疗[23]。然而，仔细阅读引用的论著，发现存在数据多次重复发表导致病例数成倍夸大、“正规”预防后HBV母婴传播率高达15.9%~45.0%（明显高于报道的5%～10%）、将非随机对照研究描述为随机对照研究、绝大多数论著中报道没有任何副作用等问题[24]，而该荟萃分析引用的澳大利亚[4]和中国台湾地区[5]的2篇论著中，HBV高病*载量孕妇孕晚期抗病*治疗存在胎儿畸形情况。因此认为，这些论文的结果，尚不能作为常规推荐乙型肝炎孕妇孕晚期抗病*治疗的有力证据[24]。
四、孕晚期抗病*治疗预防HBV母婴传播的具体问题
1.胎儿或婴幼儿的安全性：
拉米夫定和替诺福韦均可用于治疗HIV感染者或AIDS患者（以下简称：HIV/AIDS）和HBV感染者，它们更早被用于HIV/AIDS孕妇治疗。目前，孕期使用抗HBV药物安全性的资料多来自治疗HIV/AIDS的结果，而在HBV感染孕妇中使用的安全性，因为临床应用时间较短，缺乏高质量、大样本量的长期临床研究结果。HIV/AIDS孕妇易出现包括新生儿畸形在内的各种不良妊娠结局[25-26]。孕妇口服抗病*药物用于预防HIV母婴传播已有20余年的历史，HIV母婴传播率也显著降低，但孕期服用这些抗HIV药物对胎儿或婴幼儿的安全性尚未完全定论，仍有大量相关报道[27-28]；有研究发现，胎儿暴露于核苷类抗病*药物后先天性心脏病的发生率升高，校正后风险比为2.2[29]。与HIV/AIDS不同的是，孕妇感染HBV本身对胎儿或婴幼儿并没有严重不良影响，几乎无宫内感染；孕晚期抗病*治疗的目的是降低病*载量，以降低分娩过程中新生儿的病*暴露量而减少母婴传播。因此，HBV感染孕妇使用抗病*药物时利与弊的权衡，不能完全套用对HIV/AIDS孕妇抗病*治疗的利弊。如上所述，根据目前有限的证据，既无法确认、也无法排除抗病*药物与胎儿严重不良事件的相关性。
2.如何权衡HBV高病*载量孕妇孕晚期抗病*治疗的利弊：
抗病*治疗的“利”为减少母婴传播，“弊”为对孕妇、胎儿或婴幼儿的潜在严重不良事件以及治疗费用增加。孕晚期抗病*治疗预防HBV母婴传播，借鉴了抗病*治疗预防HIV母婴传播的经验，但这两者的本质存在着不同。目前，对HIV无有效的免疫预防，如果不采取干预措施，母婴传播率高达20%～40%。因此，即使抗病*药物存在不良影响[29]，但其利明显大于弊[30]，全球也达成共识，建议对所有HIV/AIDS孕妇常规进行抗病*治疗。而目前对HBV母婴传播的免疫预防很有效，“小三阳”或HBVDNA拷贝/ml孕妇的新生儿HBV感染率0.1%，因此，抗病*治疗很难进一步减少母婴传播；“大三阳”或高病*载量孕妇的新生儿HBV感染率仅5%~10%[9-11]，而不是既往认为的20%~30%。因此，孕晚期抗病*治疗，真正获益的是这5%~10%可能发生感染的新生儿。在没有明确抗病*治疗的安全性前，难以确定抗病*治疗的利弊。因此，目前急切需要客观地、真实地观察每例孕期服用抗病*药物的HBV高病*载量孕妇的妊娠结局，随访其子代，获得安全性的充分证据。
3.HBV高病*载量孕妇孕晚期抗病*治疗的停药时间：
HBV高病*载量孕妇孕晚期行抗病*治疗，目前通常在产后4周左右停药。这实际上是经验性建议，主要是担心产后立即停药后病*“反跳”，导致产妇肝功能损害，尤其是诱发重型肝炎，因为慢性乙型肝炎抗病*治疗后停药，存在诱发重型肝炎的风险，但产后4周停药，也同样面临病*反跳。根据现有孕晚期抗病*治疗的研究，尚无停药后诱发重型肝炎的报道。实际上，小部分孕妇产后立即停药，并无严重不良事件[5]，因此可以尝试产后立即停药，也无须担心病*反跳引起产后母婴传播，因为新生儿出生后接受了联合免疫预防，对HBV具有免疫力。产后立即停药，可以避免因药物通过乳汁而使新生儿暴露于药物从而引起不良影响的担忧，有助于提高母乳喂养率。
4.HBV高病*载量孕妇孕晚期抗病*治疗与母乳喂养：
目前，对孕晚期和产后服用抗HBV药物的孕妇，通常不建议母乳喂养，其原因是药物可能通过乳汁而使新生儿暴露于药物，从而引起不良影响。但这一临床实践既缺乏理论根据，也不符合目前的研究结果。母乳喂养不会引起HBV母婴传播[1]。
研究证明，拉米夫定和替诺福韦既可通过胎盘，也可经乳汁分泌。孕妇服用拉米夫定，药物在新生儿脐血中的浓度与母血中基本相同，在羊水中的浓度是母血中的3.4倍；孕妇服用替诺福韦，药物在新生儿脐血中的浓度分别是在母血和在羊水中的6倍和倍[31]，说明孕期服药，胎儿在宫内已经暴露于这些药物。孕妇服用替诺福韦，其乳汁中的药物浓度仅为母血中的7%～8%，母乳喂养的6月龄婴儿血液中的药物浓度，为母血中浓度的27%，12月龄时婴儿血液中几乎检测不到；孕妇服用拉米夫定时，药物在其乳汁中浓度是血液中的2.35～3.29倍，提示药物在乳汁聚集。但母乳喂养的6月龄婴儿血液中的药物浓度仅为母血中的1.6%，12月龄时也几乎检测不到[32]。这些结果表明，母乳喂养的婴儿暴露于抗病*药物的浓度远低于宫内暴露浓度。因此，如果宫内暴露于拉米夫定或替诺福韦对胎儿是安全的，那么母乳喂养也应该是安全的，理论上可以母乳喂养；诚然，能否母乳喂养仍有待于进一步研究。替比夫定是否能通过胎盘和进入乳汁，尚未见相关报道。
5.HBV高病*载量孕妇孕晚期抗病*治疗停药后肝功能异常如何处理：
如何合理处理抗病*治疗停药后的肝功能异常，这是尚无共识的复杂问题，需个体化对待，需要积累更多的经验，值得进一步研究，但并非肝功能一旦异常，即开始抗病*治疗。如果症状轻，仅有转氨酶水平升高，无胆红素水平升高，仅需休息和保守治疗，1～2周随访1次，绝大多数1～2个月后能恢复正常。除转氨酶水平升高外，如果胆红素水平也升高，但不超过2倍，可保守治疗1～2周，密切观察病情变化；如果出现明显*疸，或胆红素水平升高3倍以上，需住院治疗，必要时开始抗病*治疗。
五、总结
对于HBeAg阴性或HBVDNA拷贝/ml的孕妇，其新生儿行规范免疫预防后几乎无感染，无需孕晚期抗病*治疗预防母婴传播。对于HBeAg阳性或HBVDNA≥拷贝/ml的孕妇，抗病*治疗能减少HBV母婴传播，但药物对胎儿或婴幼儿的安全性有待验证，目前尚不宜常规推荐。应将HBV高病*载量孕妇孕晚期抗病*治疗纳入研究，密切观察每例孕晚期服用抗病*药物的HBV高病*载量孕妇的妊娠结局，并随访孕妇产后以及新生儿生长发育的情况，必要时观察婴幼儿的远期健康状况。
志谢
国家自然科学基金()、江苏省自然科学项目(BK20161)及江苏省卫生和计划生育委员会科技项目(H)资助本研究
参考文献：略
本文编辑：江琪琪
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